免疫靶點——ICOS （CD278）細胞模型

發(fā)布時間:2026/02/12分類:技術文章來源:科佰生物

背景

誘導性T細胞共刺激分子（ICOS，分化簇（CD278））是一種活化性共刺激免疫檢查點，表達于活化T細胞表面。其配體ICOSL則由抗原呈遞細胞及體細胞（包括腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞）表達。ICOS與ICOSL的表達與免疫應答活化所誘導的可溶性因子（細胞因子）釋放相關。兩者結合可引發(fā)T細胞亞群多樣性中的多種效應，包括T細胞活化與效應功能，持續(xù)作用時還可通過調(diào)節(jié)性T細胞介導抑制性活動。這種兼具抗腫瘤與促腫瘤雙重作用的特性，使得靶向ICOS/ICOSL通路成為增強抗腫瘤免疫反應的頗具吸引力策略。

ICOS的生物學特性及功能

CD278（ICOS）已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了20多年，其最早于1999年被科學家發(fā)現(xiàn)，是CD28核心受體家族的第三成員。它是一種在激活的T細胞上表達的免疫檢查點，與CTLA-4、PD-1等同屬于免疫球蛋白超家族。作為一種I型跨膜糖蛋白，ICOS由一個細胞外免疫球蛋白結構域、一個跨膜片段和約含35個氨基酸的胞質(zhì)尾區(qū)組成。ICOS主要在活化的T細胞上表達，可誘導細胞增殖、存活和分化，并調(diào)節(jié)多種T細胞功能。ICOS主要通過與其配體ICOS-L（又稱B7-H2或CD275）結合發(fā)揮作用。ICOS-L屬于共刺激分子B7家族成員，可在B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等抗原呈遞細胞上表達，也可在內(nèi)皮細胞等各種非造血細胞上表達。ICOS與ICOSL的相互作用具有激動/刺激效應，可促進Th1、CTL和Tfh介導的抗腫瘤反應，同時誘導Tregs和Th2在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮促腫瘤作用。

與CD28途徑相反，ICOS共刺激導致活化的T細胞產(chǎn)生低效的IL-2；然而，包括IL-4、IL-10和IL-21在內(nèi)的其他細胞因子通常更有效地被誘導。這賦予了ICOS在激活早期調(diào)節(jié)Th細胞亞群分化的特定作用。ICOS信號傳導的需求在Treg和卵泡Th細胞（Tfh）分化中得到了最多的研究。ICOS在PD-1^hiCXCR5^hi的人扁桃體Tfh細胞上高度表達，其功能是促進高親和力抗原特異性B細胞反應。在外周血中，CD25^hiFoxP3⁺Treg表達最高水平的ICOS，ICOS+循環(huán)Tfh亞群在自身免疫性疾病中顯示增加。此外，Th2和Th17亞群的分化也依賴于ICOS，并且ICOS共刺激可以有效誘導Th1細胞因子的表達。

ICOS/ICOSL信號途徑已被證明可以促進抗腫瘤T細胞反應（當在Th1和其他Teff中激活時）或Tregs中觸發(fā)的前體反應。因此，針對這一途徑的激動性和拮抗性單克隆抗體正在被研究用于癌癥免疫療法。在臨床前研究中，ICOS激動性單克隆抗體增強了抗CTLA-4的作用。有文獻表明ICOS敲除小鼠對抗CTLA-4反應不佳，表明ICOS信號傳導是有效抗腫瘤反應所必需的，可能由Teff介導。因此，與單獨使用抗-CTLA-4相比，同時使用CTLA-4和ICOS刺激具有更好的抗腫瘤效果。有趣的是，使用抗-CTL a-4或抗-PD-1治療的小鼠和患者擴大了ICOS^hi（FoxP3-）CD4+和CD8+T細胞亞群，表明ICOS^hi T細胞可能是臨床反應的重要生物標志物，從而使治療受益。與癌癥免疫療法靶向的其他途徑相比，單獨使用ICOS似乎效果較差，主要是因為CD4+Tregs占主導地位。使用ICOS激動劑或拮抗劑Abs與CTLA-4或PD-1/PD-L1聯(lián)合使用有可能產(chǎn)生強效的協(xié)同作用。

ICOS的細胞模型

ICOS/ICOS-L信號通路在腫瘤領域具有雙重作用。一方面，ICOS/ICOS-L的共刺激信號可參與抗腫瘤T細胞反應。另一方面，ICOS信號傳導也具有促腫瘤作用?，F(xiàn)階段正在研發(fā)的ICOS抗體主要包括激動劑和拮抗劑兩種。激動劑主要通過和ICOS結合增強免疫作用。拮抗劑主要是為了阻止調(diào)控ICOS陽性T細胞累積，抑制CD4+浸潤性T細胞分泌IL-10，以此消除Treg介導的免疫抑制，并可能增強針對腫瘤細胞的細胞毒性T淋巴細胞（CTL）介導的免疫應答，主要用于血液癌癥。目前在全球范圍內(nèi)尚無針對ICOS靶點的藥物獲批上市。目前部分藥企研發(fā)進展如下：